Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов (Whole exome sequencing of a gene panel for hereditary forms of motor neuron disease)

Синонимы: Исследование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов по результатам полноэкзомного секвенирования

Study of gene panel for inherited forms of motor neuron disease using whole-exome sequencing data

Спинальная мышечная атрофия и ее генокопии

Боковой амиотрофический склероз и его генокопии

Спастическая параплегия и её генокопии

Другие наследственные заболевания, вовлекающие моторные нейроны.

Whole exome sequencing of a gene panel for hereditary forms of motor neuron disease.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое болезни двигательных нейронов?

Болезни двигательных нейронов (мотонейронов) представляют собой гетерогенную группу неврологических заболеваний, характеризующихся поражением верхнего и/или нижнего мотонейронов с последующим развитием соответствующей неврологической симптоматики. Поражение мотонейронов может наблюдаться:

• при паранеопластических состояниях;
• при инфекциях;
• при метаболических нарушениях;
• при токсическом воздействии;
• при аутоиммунных заболеваниях;

а также может быть генетически обусловленным.

Наиболее частыми генетическими причинами поражения мотонейронов являются:

• боковой амиотрофический склероз;
• спинальная мышечная атрофия;
• спастическая параплегия.

Спинальная мышечная атрофия и ее генокопии

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q-СМА) представляет собой наследственное неуклонно прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, которое характеризуется дегенерацией нижних мотонейронов и проявляется проксимальной мышечной слабостью с поражением нижних конечностей в дебюте заболевания. Клинические проявления 5q-СМА могут сильно варьировать по степени тяжести от тяжелой мышечной атрофии с рождения до медленно прогрессирующей мышечной слабости и миодистрофии во взрослом возрасте.

К генокопиям СМА относятся:

• атипичные варианты СМА;
• дистальные наследственные моторные нейропатии;
• понтоцеребеллярная гипоплазия 1 типа;
• некоторые ганглиозидозы (болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа и GM2-ганглиозидоз вариант AB);
• синдром Вильсона-Тернера;
• LMNA-ассоциированная мышечная дистрофия;
• врожденный артрогрипоз с поражением передних рогов спинного мозга;
• синдром истощения митохондриальной ДНК 2 типа.

Боковой амиотрофический склероз и его генокопии

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. БАС является клинически и патогенетически гетерогенным заболеванием.

Выделяют следующие клинические формы заболевания:

1) классическую спинномозговую форму БАС с признаками поражения центрального и периферического мотонейрона в руках или ногах (шейно-грудная или пояснично-крестцовая локализация);

2) бульбарную форму БАС, манифестирующую нарушением речи и глотания, с последующим присоединением расстройств движения в конечностях;

3) первичный латеральный склероз, проявляющийся признаками поражения исключительно центрального мотонейрона;

4) прогрессирующую мышечную атрофию, когда наблюдаются симптомы поражения только периферического мотонейрона.

На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС. Выявлено более 50 генов, патогенные варианты в которых вызывают БАС.

Ювенильный боковой амиотрофический склероз – это вариант заболевания с дебютом в возрасте до 25 лет. Характерно вариабельное соотношение выраженности поражения центрального и периферического мотонейронов, а также более медленное прогрессирование заболевания, чем у взрослой формы БАС.

Боковой амиотрофический склероз с фронтотемпоральной (лобно-височной) деменцией. У 5-15% пациентов с БАС отмечаются признаки лобно-височной деменции (ЛВД). Степень выраженности когнитивных нарушений может варьировать в широких пределах. В более чем половине случаев когнитивные и/или поведенческие нарушения опережают развитие двигательных симптомов от нескольких месяцев до 3-7 лет.

Прогрессирующий бульбарный паралич – это тяжелое нейродегенеративное заболевание, вызывающее постепенно нарастающую слабость и атрофию мышц языка, глотки, гортани и лица из-за поражения IX, X, XII пар черепных нервов и их ядер, что ведет к нарушению глотания, дизартрии (смазанной речи), охриплости и гнусавости голоса. Заболевание, часто является частью БАС или наследственных синдромов. Прогрессирующий бульбарный паралич наблюдается:

• при синдроме Брауна-Виалетто-ван Лаера;
• при болезни Фацио-Лонде;
• при синдроме Оллгрова.

Другие генокопии БАС включают:

• миопатию с тельцами включений с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией 2-го типа;
• наследственную моторно-сенсорную нейропатию (тип Окинава).

Спастическая параплегия и ее генокопии

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – это группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. Выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии.

Спастический квадриплегический церебральный паралич – это наследственное неврологическое заболевание, которое относится к детским церебральным параличам (ДЦП). Квадриплегический ДЦП является самой тяжелой формой и характеризуется поражением всех четырех конечностей (квадрипарез), при этом руки страдают сильнее, чем ноги. Для данной формы характерно раннее формирование контрактур, деформация туловища и конечностей. У ребенка наблюдается очень мало произвольных движений. Почти в половине случаев двигательные расстройства сопровождаются патологией черепных нервов, ребенок давится пищей и плохо глотает. Наблюдается отставание в развитии.

Другие формы наследственной спастической параплегии включают:

• синдром Сильвера (спастическая параплегия с амиотрофией рук и ног);
• синдром Тройера (параплегия с симптомами задержки моторного и речевого развития, а также нарастающего спастического парапареза нижних конечностей);
• синдром MASA.

Другие наследственные заболевания, вовлекающие моторные нейроны

Группа включает несколько подразделов, классифицируемых по молекулярному патогенезу.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Журкова Н. В. и др. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея-Сакса) в практике педиатра //Педиатрическая фармакология. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 529-535.
2. Клинические рекомендации. 5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия. МЗ РФ. – 2024.
3. Клинические рекомендации. Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). МЗ РФ. – 2024.
4. Meyyazhagan A., Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: an update //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Т. 23. – №. 3. – С. 1697.
5. Riva N. et al. Update on recent advances in amyotrophic lateral sclerosis //Journal of neurology. – 2024. – Т. 271. – №. 7. – С. 4693-4723.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Литература

1. Журкова Н. В. и др. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея-Сакса) в практике педиатра //Педиатрическая фармакология. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 529-535.
2. Клинические рекомендации. 5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия. МЗ РФ. – 2024.
3. Клинические рекомендации. Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). МЗ РФ. – 2024.
4. Meyyazhagan A., Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: an update //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Т. 23. – №. 3. – С. 1697.
5. Riva N. et al. Update on recent advances in amyotrophic lateral sclerosis //Journal of neurology. – 2024. – Т. 271. – №. 7. – С. 4693-4723.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»:

• исследование показано при наличии неврологической картины поражения двигательных нейронов в случае, когда предполагается генетическая причина заболевания (спинальная мышечная атрофия, боковой амиотрофический склероз, спастическая параплегия и др.).
• обследование родственников пациента с доказанной генетической формой болезни двигательных нейронов.

Литература

1. Журкова Н. В. и др. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея-Сакса) в практике педиатра //Педиатрическая фармакология. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 529-535.
2. Клинические рекомендации. 5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия. МЗ РФ. – 2024.
3. Клинические рекомендации. Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). МЗ РФ. – 2024.
4. Meyyazhagan A., Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: an update //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Т. 23. – №. 3. – С. 1697.
5. Riva N. et al. Update on recent advances in amyotrophic lateral sclerosis //Journal of neurology. – 2024. – Т. 271. – №. 7. – С. 4693-4723.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.

Литература

1. Журкова Н. В. и др. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея-Сакса) в практике педиатра //Педиатрическая фармакология. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 529-535.
2. Клинические рекомендации. 5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия. МЗ РФ. – 2024.
3. Клинические рекомендации. Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). МЗ РФ. – 2024.
4. Meyyazhagan A., Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: an update //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Т. 23. – №. 3. – С. 1697.
5. Riva N. et al. Update on recent advances in amyotrophic lateral sclerosis //Journal of neurology. – 2024. – Т. 271. – №. 7. – С. 4693-4723.