Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий (Whole exome sequencing of panel of genes for hereditary polyneuropathies)

Синонимы: Исследование панели генов наследственных полинейропатий по результатам полноэкзомного секвенирования; Полноэкзомное секвенировани панели генов наследственных полинейропатий. Болезнь Шарко-Мари-Тута; Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления; Наследственные сенсорные и автономные нейропатии; Дистальные наследственные моторные нейропатии; Нейропатии, связанные со спастической параплегией; Семейная амилоидная полинейропатия; Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями; Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями; Синдромальные нейропатии; Метаболические наследственные нейропатии.

Study of panel of genes for hereditary polyneuropathies using whole-exome sequencing results; Whole exome sequencing of panel of genes for hereditary polyneuropathies.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое полинейропатии?

Полинейропатии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются поражением периферической нервной системы.

В зависимости от патогенетического механизма они разделяются:

• на демиелинизирующие;
• на аксональные.

В зависимости от характера клинических проявлений:

• моторные;
• сенсорные;
• смешанные;
• вегетативные.

В зависимости от характера течения:

• острые;
• подострые
• хронические.

Этиологические причины полинейропатии крайне гетерогенны и включают:

• аутоиммунные заболевания;
• онкологические заболевания;
• метаболические заболевания;
• эндокринные заболевания;
• инфекции;
• токсическое поражение.

Выделяют отдельную группу наследственных полинейропатий. Полинейропатия может быть как единственным проявлением наследственного заболевания (например, при болезни Шарко-Мари-Тута), так и частью системных проявлений (например, при спастических параплегиях, митохондриальных заболеваниях, наследственных атаксиях, амилоидной полинейропатии и др.).

Болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии

Болезнь Шарко-Мари-Тута – это наследственная моторно-сенсорная нейропатия, при которой наблюдается дегенерация миелиновой оболочки и/или аксона двигательных и чувствительных нервов и спинномозговых корешков. Характерна триада основных клинических симптомов:

• прогрессирующая слабость с атрофией дистальных мышц конечностей, их деформацией и изменением походки;
• расстройства чувствительности в области атрофированных мышц;
• гипо- или арефлексия мышц верхних и нижних конечностей.

Заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением. На сегодняшний день известно более 70 генов, патогенные варианты в которых могут приводить к развитию данного заболевания. Генокопии болезни Шарко-Мари-Тута включают:

• болезнь Дежерина-Сотта;
• врожденную гипомиелинизирующую нейропатию;
• врожденную катаракту с лицевыми дисморфиями и нейропатией;
• синдром Коучока.

Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления – это неврологическое заболевание, при котором от несоразмерно малого по силе сдавления или незначительной травмы периферического нерва возникает сенсорная и моторная нейропатия в сочетании с болевым синдромом. Клинические проявления могут варьировать от незначительных до инвалидизирующих. В 50% случаев возникает полное восстановление за период от нескольких дней до месяцев.

Наследственные сенсорные и автономные нейропатии – это группа моногенных заболеваний периферической нервной системы, основным патогенетическим звеном которых является прогрессирующая дегенерация преимущественно чувствительных нервных волокон (при сенсорных нейропатиях) или чувствительных и вегетативных нервных волокон (при сенсорно-вегетативных нейропатиях). Первые проявления обычно включают онемение дистальных отделов конечностей по типу «перчаток и носков», за которым следует прогрессирующее нарушение болевой, температурной и тактильной чувствительности. Отсутствие болевой чувствительности приводит к повторным непроизвольным травмам, которые могут вызывать хроническое изъязвление конечностей, остеомиелит и требовать ампутации. Вегетативные проявления вариабельны. К данной группе заболевания также относятся:

• синдром Райли-Дея;
• врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом.

Дистальные наследственные моторные нейропатии – это группа наследственных нейромышечных заболеваний, вызванных дегенеративными изменениями нейронов передних рогов спинного мозга и характеризующихся нарушением иннервации мышц конечностей с развитием атрофии без нарушения чувствительности. Заболевания проявляются медленно прогрессирующей слабостью мышц ног, рук и плечевого пояса, а также уменьшением мышечной массы в указанных областях. При различных типах заболевания может быть преимущественное поражение верхних или нижних конечностей. Заболевание может прогрессировать до атрофии и полного паралича дистальных мышц. К данной группе заболеваний также относятся:

• болезнь Менкеса;
• миастенический синдром 7 типа.

Нейропатии, связанные со спастической параплегией

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – это группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. Выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии. К данной группе заболеваний также относятся:

• синдром Тройера;
• синдром MASA.

Семейная амилоидная полинейропатия

Наследственный семейный амилоидоз – это группа клинически и генетически гетерогенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органную дисфункцию.

Тип 1 (транстиретиновый амилоидоз) проявляется полинейропатией, автономной нейропатией, кардиомиопатией и желудочно-кишечными симптомами.

Тип 2 является наиболее частой формой наследственного амилоидоза почек.

Тип 3 характеризуется амилоидной полинейропатией, нефропатией, кардиомиопатией и амилоидозом печени.

Тип 4 («финский тип») характеризуется сочетанием решетчатой дистрофии роговицы, краниальной нейропатии, бульбарных симптомов и эластолизиса.

Тип 5 характеризуется тяжелым поражением почек и печени.

Тип 6 характеризуется поражением желудочно-кишечного тракта, кардиомиопатией, неврологическими нарушениями (автономная нейропатия, сенсорная или сенсомоторная периферическая полинейропатия).

Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями

Митохондриальные заболевания представляют собой обширную группу заболеваний, характеризующихся вовлечением в патологический процесс разных органов и тканей, в том числе периферической нервной системы. Данная группа заболеваний включает:

• дефицит митохондриального комплекса IV;
• синдром истощения митохондриальной ДНК;
• ряд других заболеваний.

Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями

Наследственные атаксии – это клинически и генетически гетерогенная группа неврологических заболеваний, основной клинической характеристикой которых является расстройство координации движений. Происходит частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения. Клинические фенотипы наследственных атаксий варьируют от изолированной мозжечковой дисфункции до тяжелых мультисистемных синдромов с вовлечением не только мозжечка, но и экстрапирамидных структур, ствола и коры головного мозга. В данную группу заболеваний входят:

• спиноцеребеллярные атаксии;
• атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар);
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия;
• ряд других заболеваний.

Синдромальные нейропатии – это поражения периферических нервов, входящие в структуру генетически обусловленных наследственных синдромов. В данную группу заболеваний входят:

• гигантская аксональная нейропатия;
• синдром Брауна-Виалетто-Ван Ларе;
• наследственная невралгическая амиотрофия;
• церебротендинальный ксантоматоз;
• метахроматическая лейкодистрофия;
• ряд других заболеваний.

Метаболические наследственные нейропатии – это группа генетически обусловленных заболеваний, вызванных аберрациями, нарушающими обмен веществ, что ведет к прогрессирующему поражению периферических нервов. В данную группу заболеваний входят:

• порфирии;
• болезнь Краббе;
• синдром Бессена-Корнцвейга;
• моторно-сенсорная нейропатия типа Руссе;
• нейропатия Фискерстранда;
• болезнь Рефсума;
• синдром RENI.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

Болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии
Болезнь Шарко-Мари-Тута	AARS1, ATP1A1, BAG3, CFAP276, COX6A1, CRYAB, DHTKD1, DNM2 и другие гены*
Болезнь Дежерина-Сотта	EGR2, MPZ, PMP22, PRX
Врожденная гипомиелинизирующая нейропатия	CNTNAP1, EGR2, MPZ
Врожденная катаракта, лицевой дисморфизм и нейропатия	CTDP1
Синдром Коучока	AIFM1
Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления
Нейропатия, рецидивирующая, с параличами от сдавления	PMP22
Наследственные сенсорные и автономные нейропатии
Наследственные сенсорные нейропатии	ATL1, ATL3, DNMT1, KIF1A
Наследственные сенсорно-вегетативные нейропатии	DST, FLVCR1, NGF, PRDM12, RETREG1, SCN11A, SCN9A и другие гены*
Синдром Райли-Дея (семейная дизавтономия)	ELP1
Врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом	NTRK1
Дистальные наследственные моторные нейропатии
Дистальные наследственные моторные нейропатии	BAG3, BSCL2, COQ7, DCTN1, DNAJB2, EMILIN1, FBXO38 и другие гены*
Болезнь Менкеса	ATP7A
Миастенический синдром, тип 7	SYT2
Нейропатии, связанные со спастической параплегией
Спастическая параплегия	AMPD2, AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, AP5Z1, ARL6IP1, ATL1, ATP13A2 и другие гены*
Синдром Тройера	SPART
Синдром MASA	L1CAM
Семейная амилоидная полинейропатия
Наследственный семейный амилоидоз	APOA1, B2M, FGA, GSN, LYZ, TTR
Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями
Дефицит митохондриального комплекса IV	COX10, SCO2, SURF1
Синдром истощения митохондриальной ДНК	MPV17, POLG, POLG2, RRM2B, SUCLA2, TWNK, TYMP
Синдром Бера	OPA1
Синдром Хареля-Юна	ATAD3A
Недостаточность митохондриального трифункционального белка	HADHB
Наследственная моторно-сенсорная невропатия, тип VIB	SLC25A46
Нарушение биогенеза пероксисом	PEX7
Синдром Перро 1 типа	HSD17B4
Нарушение метаболизма тиамина	SLC25A19
Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями
Спиноцеребеллярные атаксии	COA7, PDYN, SCYL1, SETX, TDP1
Атаксия-телеангиэктазия	ATM
Адренолейкодистрофия	ABCD1
Лейкоэнцефалопатия	DARS2
Атаксия с дефицитом витамина E	TTPA
Атаксия с апраксией и гипоальбуминемией	APTX
Спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенэ	SACS
Синдромальные нейропатии
Гигантская аксональная нейропатия	DCAF8, GAN
Синдром Брауна-Виалетто-Ван Ларе	SLC52A2, SLC52A3
Синдром Парсонажа-Тернера	SEPTIN9
Церебротендинальный ксантоматоз	CYP27A1
Метахроматная лейкодистрофия	ARSA
Нейромиотония и аксональная нейропатия	HINT1
Периферическая нейропатия (периодический паралич)	MCM3AP
Замедленная скорость проведения нервных импульсов	ARHGEF10
Метаболические наследственные нейропатии
Порфирии	CPOX, HMBS, PPOX
Болезнь Краббе	GALC
Синдром Бессена-Корнцвейга (абеталипопротеинемия)	MTTP
Моторно-сенсорная нейропатия типа Руссе	HK1
Нейропатия Фискерстранда	ABHD12
Болезнь Рефсума	PHYH
Синдром RENI	SGPL1

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

 

Литература

1. Клинические рекомендации. Острые порфирии. МЗ РФ. – 2024.
2. Кутлубаева Р. Ф. и др. Наследственные спастические параплегии //Нервно-мышечные болезни. – 2023. – Т. 13. – №. 4. – С. 74-82.
3. Adams D. et al. Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment //The Lancet Neurology. – 2023. – Т. 22. – №. 11. – С. 1061-1074.
4. Attarian S. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //Journal of Neurology. – 2020. – Т. 267. – №. 8. – С. 2198-2206.
5. Horvath R. et al. Peripheral neuropathy in mitochondrial disease //Handbook of clinical neurology. – 2023. – Т. 194. – С. 99-116.
6. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 14. – С. 3419.
7. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
8. Schwartzlow C., Kazamel M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: adding more to the classification //Current neurology and neuroscience reports. – 2019. – Т. 19. – №. 8. – С. 52.
9. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
10. Tazir M., Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies //Revue Neurologique. – 2024. – Т. 180. – №. 10. – С. 1031-1036.
11. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

 

Литература

1. Клинические рекомендации. Острые порфирии. МЗ РФ. – 2024.
2. Кутлубаева Р. Ф. и др. Наследственные спастические параплегии //Нервно-мышечные болезни. – 2023. – Т. 13. – №. 4. – С. 74-82.
3. Adams D. et al. Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment //The Lancet Neurology. – 2023. – Т. 22. – №. 11. – С. 1061-1074.
4. Attarian S. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //Journal of Neurology. – 2020. – Т. 267. – №. 8. – С. 2198-2206.
5. Horvath R. et al. Peripheral neuropathy in mitochondrial disease //Handbook of clinical neurology. – 2023. – Т. 194. – С. 99-116.
6. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 14. – С. 3419.
7. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
8. Schwartzlow C., Kazamel M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: adding more to the classification //Current neurology and neuroscience reports. – 2019. – Т. 19. – №. 8. – С. 52.
9. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
10. Tazir M., Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies //Revue Neurologique. – 2024. – Т. 180. – №. 10. – С. 1031-1036.
11. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»:

• наличие неврологической картины нейропатии в случае, когда предполагается генетическая причина заболевания (болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии, наследственные сенсорные и автономные нейропатии, дистальные наследственные моторные нейропатии, нейропатии, связанные со спастической параплегией, семейная амилоидная полинейропатия и др.);
• обследование кровных родственников пациента с доказанной генетической формой нейропатии.

 

Литература

1. Клинические рекомендации. Острые порфирии. МЗ РФ. – 2024.
2. Кутлубаева Р. Ф. и др. Наследственные спастические параплегии //Нервно-мышечные болезни. – 2023. – Т. 13. – №. 4. – С. 74-82.
3. Adams D. et al. Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment //The Lancet Neurology. – 2023. – Т. 22. – №. 11. – С. 1061-1074.
4. Attarian S. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //Journal of Neurology. – 2020. – Т. 267. – №. 8. – С. 2198-2206.
5. Horvath R. et al. Peripheral neuropathy in mitochondrial disease //Handbook of clinical neurology. – 2023. – Т. 194. – С. 99-116.
6. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 14. – С. 3419.
7. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
8. Schwartzlow C., Kazamel M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: adding more to the classification //Current neurology and neuroscience reports. – 2019. – Т. 19. – №. 8. – С. 52.
9. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
10. Tazir M., Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies //Revue Neurologique. – 2024. – Т. 180. – №. 10. – С. 1031-1036.
11. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.

 

Литература

1. Клинические рекомендации. Острые порфирии. МЗ РФ. – 2024.
2. Кутлубаева Р. Ф. и др. Наследственные спастические параплегии //Нервно-мышечные болезни. – 2023. – Т. 13. – №. 4. – С. 74-82.
3. Adams D. et al. Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment //The Lancet Neurology. – 2023. – Т. 22. – №. 11. – С. 1061-1074.
4. Attarian S. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //Journal of Neurology. – 2020. – Т. 267. – №. 8. – С. 2198-2206.
5. Horvath R. et al. Peripheral neuropathy in mitochondrial disease //Handbook of clinical neurology. – 2023. – Т. 194. – С. 99-116.
6. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 14. – С. 3419.
7. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
8. Schwartzlow C., Kazamel M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: adding more to the classification //Current neurology and neuroscience reports. – 2019. – Т. 19. – №. 8. – С. 52.
9. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
10. Tazir M., Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies //Revue Neurologique. – 2024. – Т. 180. – №. 10. – С. 1031-1036.
11. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).