Такролимус (FK506, Адваграф, Програф, Протопик, Такросел (Advagraf, Prograf, Protopic, Tacrosel))

Синонимы: Анализ крови на такролимус; Такролимус-Тева; Такропик. Tacrolimus; FK-506; Fujimycin; Tacrolimus-Teva; Tacropic. 

Такролимус – международное наименование иммуносупрессивного препарата из группы природных макролидов. Открыт в 1987 году в Японии. Этот препарат используют для предупреждения отторжения трансплантата после пересадки органов. Он входит в официальный перечень жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП). По механизмам действия на клетки иммунной системы такролимус сходен с циклоспорином (см. тест № 274), но более активен и эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, побочные эффекты легче, лучше поддаются купированию. Основной клинический эффект такролимуса связан с мощным избирательным действием, направленным против Т-лимфоцитов, которые участвуют в отторжении трансплантата. Под воздействием такролимуса происходит блокада активации Т-лимфоцитов, торможение Т-клеточной пролиферации и функций Т-клеток, в результате чего уменьшается угроза отторжения трансплантата. Несмотря на то, что такролимус по сравнению с циклоспорином имеет лучшие терапевтические характеристики, его применение все же связано с вероятностью появления токсических эффектов, преимущественно нефротоксичности, а также нейротоксичности, артериальной гипертензии, бессонницы, тошноты. Поэтому при назначении нужен индивидуальный подбор дозировки и контроль уровня такролимуса в крови. 

Фармакокинетика 

Оптимальные дозировки препарата зависят от способа применения. Такролимус применяют внутривенно или перорально. Характеристики всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме и его кинетика могут различаться у разных пациентов, а также изменяться у одного и того же человека. Пик концентрации отмечается в период от 0,5 до 4 часов после приема. Период полувыведения препарата из крови (преимущественно путем метаболизма в печени и тонком кишечнике) составляет в среднем 8-12 часов, но может варьировать от 4 до 41 часа. 

Лабораторный мониторинг 

Показано, что цельная кровь является наиболее адекватным материалом для контроля уровня такролимуса. Но твердо установленных терапевтических рамок (диапазона) желательной концентрации такролимуса в цельной крови не существует. Особенности клинического состояния, индивидуальные различия в чувствительности к иммуносупрессивному и нефротоксическому эффектам такролимуса, сочетание с другими иммуносупрессорами, тип трансплантата, период после трансплантации и ряд других факторов вносят существенный вклад в индивидуальные различия оптимального уровня такролимуса в крови. В связи с этим концентрацию такролимуса не следует использовать как единственный показатель для внесения изменений в режим терапии. Перед принятием решения об изменении дозы препарата обязательно оценивают клиническое состояние пациента. Концентрация такролимуса в пробе, измеренная с использованием тест-систем разных производителей, может варьировать вследствие различия методов и разной специфичности реагентов. Метаболиты такролимуса проявляют кросс-реактивность разной степени в методах иммуноанализа. Обычно у большинства пациентов метаболиты присутствуют в крови в незначительной концентрации. Исключением, однако, являются пациенты с трансплантатом печени и гипербилирубинемией, у которых может отмечаться сдвиг результата в сторону повышения при исследовании методами иммуноанализа вследствие нарушения выведения метаболитов такролимуса и аккумуляции их в крови. Поскольку терапевтические рамки могут в определенной степени варьировать в зависимости от используемого метода измерения концентрации такролимуса, их следует отдельно отрабатывать для каждого метода. Значения, получаемые с применением разных методов исследования, не следует использовать как взаимозаменяемые (нельзя использовать коэффициенты пересчета!) из-за различия методов и их разной кросс-реактивности с метаболитами. Для лабораторного мониторинга уровня такролимуса в крови рекомендуется проводить исследования в динамике в одной лаборатории. Несмотря на то, что терапевтические рамки такролимуса твердо не установлены, есть общее согласие специалистов, что целевыми значениями для ранних этапов после трансплантации при измерении концентрации препарата на спаде через 12 часов после приема являются концентрации в диапазоне 5-20 нг/мл. Более высокие концентрации связаны с повышением опасности возникновения побочных эффектов. Концентрации, измеренные на спаде через 24 часа после приема, на 33-50% ниже, чем соответствующие уровни на спаде через 12 часов после приема. 

Оценку уровня такролимуса в цельной крови применяют в целях индивидуального подбора дозы и дальнейшего периодического контроля для поддержания целевой концентрации этого препарата.

Специальной подготовки не требуется. Если нет других указаний врача, исследование проводят на спаде концентрации через 12 часов после приема препарата (перед очередным приемом).

Единицы измерения: нг/мл. 

Референсные значения 

Терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом (см. «Описание»).

Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.

Интерференции и кросс­реактивность 

Методы иммуноанализа такролимуса проявляют кросс-реактивность с метаболитами такролимуса. В ситуации, когда выведение метаболитов нарушено (например, вследствие холестаза), они могут накапливаться в крови, что, возможно, приведет к завышению концентрации такролимуса, измеренной методами иммуноанализа. В таких случаях уместно использование метода жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. 

Следует учитывать, что у пациентов, которые по роду деятельности имеют контакт с животными и производными сыворотки животных, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, содержащие мышиные моноклональные антитела для диагностики или терапии, возможны интерференции и аномальные результаты.