Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. Поиск мутаций в гене TNFRSF6, м. (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome, ALPS, Gene TNFRSF6, Mut.)

Описание

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения

Секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Для оформления несовершеннолетних пациентов (до 18 лет) требуется присутствие законного представителя (родителя, опекуна и т.д.) с документом, удостоверяющим личность.

Исследование мутаций в гене TNFRSF6.

Тип наследования.

Аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью (мутации в гене FAS (TNFRSF6)). До 30% пациентов имеют заболевание, обусловленное соматическими мутациями гена FAS в CD4-CD8- Т клетках (DNT). Встречается также аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Заболевание генетически гетерогенное. В данной таблице приведены сведения о шести его вариантах:

ALPS тип	Ген	Нарушение апоптоза
ALPS тип	Ген	FAS опосредованный	IL-2 опосредованный
IA	FAS (TNFRSF6)	Нарушен	Норма
IB	FASLG	Нарушен	Норма
Im	Соматические мутации в гене FAS	Норма	Норма
II	CASP10	Нарушен	Норма
III	Неизвестен	Нарушение любого из двух типов апоптоза
IV	NRAS	Норма

У 65% пациентов заболевание обусловлено мутациями в генах FAS и CASP10. CASP10 - внутриклеточный белок (цистин-аспарагин кислотная протеаза), активация которого необходима для осуществления апоптоза. У 50% ALPS пациентов с IA и Im типами заболевания мутации обнаруживаются в экзоне 9 гена FAS, кодирующем домен, ответственный за взаимодействие с молекулой FADD.

Определение заболевания.

Группа заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение FAS- опосредованного апоптоза. Белок FAS относится к группе TNF рецепторов (фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor)). И является одним из главных участников регуляции запрограммированной клеточной гибели.

Патогенез и клиническая картина.

Тяжесть течения заболевания определяется главным образом аутоиммунными проявлениями, которые могут развиться в любом возрасте. Чаще всего встречаются различные иммунные гемопатии (нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия), которые могут сочетаться в виде двух- и трехростковых цитопений. Может иметь место единичный эпизод иммунной цитопении, но зачастую они носят хронический или рецидивирующий характер. Из других, более редких аутоиммунных проявлений, могут наблюдаться аутоиммунный гепатит, артрит, сиаладенит, воспалительные заболевания кишечника, узловатая эритема, панникулит, увеит, синдром Guiltain-Barre. Кроме того, могут наблюдаться различные кожные сыпи, преимущественно уртикарные, субфебрилитет или лихорадка без связи с инфекционным процессом. У больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом увеличена частота развития злокачественных опухолей по сравнению с популяцией. Описаны случаи гемобластозов, лимфом и солидных опухолей (карцинома печени, желудка). Одним из признаков лимфопролиферативного синдрома может быть абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге. Содержание лимфоцитов повышается за счет В- и Т-лимфоцитов, в некоторых случаях - только за счет одной из субпопуляций. Характерно увеличение содержания в периферической крови двойных негативных лимфоцитов с фенотипом CD3+CD4-CD8-TCRa/b. Эти же клетки находят в костном мозге, лимфоузлах, лимфоцитарных инфильтратах в органах. Снижение экспрессии CD95 (Fas-рецептора) на лимфоцитах не является диагностическим критерием аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, поскольку его уровень может оставаться в пределах нормы при некоторых дефектах Fas с мутацией во внутриклеточном домене, а также при АЛПС II и III типа. Типичным признаком аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является гипериммуноглобулинемия, причем за счет повышения уровня как всех, так и отдельных классов иммуноглобулинов. Степень повышения может быть различной. Известны единичные случаи аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома с гипоиммуноглобулинемией, природа, которой не выяснена. Иммунодефицит более характерен для больных с АЛПС IIb, хотя описан и при АЛПС 1а типа. У больных могут обнаруживаться различные аутоантитела: антитела к клеткам крови, АНФ, антитела к нативной ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, РФ, антитела в VIII фактору свертывания. Сообщают о повышенном содержании триглицеридов в сыворотке больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом; предполагается вторичный характер гипертриглицеридемии. Значительное повышение содержания TNF обнаруживается у большинства больные аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом.

Частота встречаемости:

не определена.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Е.И. Усова и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы) «Здоровье ребенка» 4(13) 2008.
А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев Иммунодефицитные состояния «Трудный пациент» №2-2007.
Dowdell, K. C., Niemela, J. E., Price, S., Davis, J., Hornung, R. L., Oliveira, J. B., Puck, J. M., Jaffe, E. S., Pittaluga, S., Cohen, J. I., Fleisher, T. A., Rao, V. K. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 115: 5164-5169, 2010.
Teachey, D. T., Seif, A. E., Grupp, S. A. Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Brit. J. Haemat. 148: 205-216, 2009.
Holzelova, E., Vonarbourg, C., Stolzenberg, M.-C., Arkwright, P. D., Selz, F., Prieur, A.-M., Blanche, S., Bartunkova, J., Vilmer, E., Fischer, A., Le Deist, F., Rieux-Laucat, F. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. New Eng. J. Med. 351: 1409-1418, 2004.
van der Burg, M., de Groot, R., Comans-Bitter, W. M., den Hollander, J. C., Hooijkaas, H., Neijens, H. J., Berger, R. M. F., Oranje, A. P., Langerak, A. W., van Dongen, J. J. M. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) in a child from consanguineous parents: a dominant or recessive disease? Pediat. Res. 47: 336-343, 2000.
OMIM.

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

анкета генетического исследования *;
направительный бланк;
информированное согласие.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Е.И. Усова и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы) «Здоровье ребенка» 4(13) 2008.
А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев Иммунодефицитные состояния «Трудный пациент» №2-2007.
Dowdell, K. C., Niemela, J. E., Price, S., Davis, J., Hornung, R. L., Oliveira, J. B., Puck, J. M., Jaffe, E. S., Pittaluga, S., Cohen, J. I., Fleisher, T. A., Rao, V. K. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 115: 5164-5169, 2010.
Teachey, D. T., Seif, A. E., Grupp, S. A. Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Brit. J. Haemat. 148: 205-216, 2009.
Holzelova, E., Vonarbourg, C., Stolzenberg, M.-C., Arkwright, P. D., Selz, F., Prieur, A.-M., Blanche, S., Bartunkova, J., Vilmer, E., Fischer, A., Le Deist, F., Rieux-Laucat, F. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. New Eng. J. Med. 351: 1409-1418, 2004.
van der Burg, M., de Groot, R., Comans-Bitter, W. M., den Hollander, J. C., Hooijkaas, H., Neijens, H. J., Berger, R. M. F., Oranje, A. P., Langerak, A. W., van Dongen, J. J. M. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) in a child from consanguineous parents: a dominant or recessive disease? Pediat. Res. 47: 336-343, 2000.
OMIM.

Показания

нейтропения,
тромбоцитопения,
гемолитическая анемия (в том числе, неясного генеза).

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.

Литература

Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Е.И. Усова и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы) «Здоровье ребенка» 4(13) 2008.
А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев Иммунодефицитные состояния «Трудный пациент» №2-2007.
Dowdell, K. C., Niemela, J. E., Price, S., Davis, J., Hornung, R. L., Oliveira, J. B., Puck, J. M., Jaffe, E. S., Pittaluga, S., Cohen, J. I., Fleisher, T. A., Rao, V. K. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 115: 5164-5169, 2010.
Teachey, D. T., Seif, A. E., Grupp, S. A. Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Brit. J. Haemat. 148: 205-216, 2009.
Holzelova, E., Vonarbourg, C., Stolzenberg, M.-C., Arkwright, P. D., Selz, F., Prieur, A.-M., Blanche, S., Bartunkova, J., Vilmer, E., Fischer, A., Le Deist, F., Rieux-Laucat, F. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. New Eng. J. Med. 351: 1409-1418, 2004.
van der Burg, M., de Groot, R., Comans-Bitter, W. M., den Hollander, J. C., Hooijkaas, H., Neijens, H. J., Berger, R. M. F., Oranje, A. P., Langerak, A. W., van Dongen, J. J. M. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) in a child from consanguineous parents: a dominant or recessive disease? Pediat. Res. 47: 336-343, 2000.
OMIM.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

Инфекционные заболевания (вирусные инфекции, туберкулез, лейшманиоз и др.), злокачественные лимфомы, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, болезни накопления (болезнь Гоше), саркоидоз, лимфаденопатия при системных завоеваниях соединительной ткани, другие иммунодефицитные состояния (общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Вискотта-Олдрича).

Результат исследования:

Мутация не выявлена.
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
Мутация выявлена в компаунд –гетерозиготном состоянии.

Литература

Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Е.И. Усова и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы) «Здоровье ребенка» 4(13) 2008.
А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев Иммунодефицитные состояния «Трудный пациент» №2-2007.
Dowdell, K. C., Niemela, J. E., Price, S., Davis, J., Hornung, R. L., Oliveira, J. B., Puck, J. M., Jaffe, E. S., Pittaluga, S., Cohen, J. I., Fleisher, T. A., Rao, V. K. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 115: 5164-5169, 2010.
Teachey, D. T., Seif, A. E., Grupp, S. A. Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Brit. J. Haemat. 148: 205-216, 2009.
Holzelova, E., Vonarbourg, C., Stolzenberg, M.-C., Arkwright, P. D., Selz, F., Prieur, A.-M., Blanche, S., Bartunkova, J., Vilmer, E., Fischer, A., Le Deist, F., Rieux-Laucat, F. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. New Eng. J. Med. 351: 1409-1418, 2004.
van der Burg, M., de Groot, R., Comans-Bitter, W. M., den Hollander, J. C., Hooijkaas, H., Neijens, H. J., Berger, R. M. F., Oranje, A. P., Langerak, A. W., van Dongen, J. J. M. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) in a child from consanguineous parents: a dominant or recessive disease? Pediat. Res. 47: 336-343, 2000.
OMIM.